John Rambo a fait la paix avec lui-même et vit désormais dans le ranch familial en Arizona. Il élève Gabrielle, une réfugiée mexicaine qu’il a recueillie. Mais alors que l’adolescente en crise d’identité fugue à la recherche de son père biologique, elle est enlevée par un réseau de narcotrafiquants. Pour John, une nouvelle guerre vient d’être déclarée.